早在古埃及时期，柳叶便用来煎茶服用以减轻孕妇分娩痛苦，具有消炎镇痛的功效，而我国古代对柳树叶子的镇痛功效早有记录。据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，而外敷则可治牙痛。李时珍《本草纲目》也有记载，“柳叶煎之，可疗心腹内血、止痛，治疥疮；柳枝和根皮，煮酒，漱齿痛，煎服制黄疸白浊；柳絮止血、治湿痺，四肢挛急”。而柳树叶和树皮能够提取出来，发挥着消炎镇痛功效的活性成分叫做水杨苷，即阿司匹林的前体。除了经典的消炎镇痛，研究表明阿司匹林在抗癌、延缓衰老方面也卓有功效。本期“醉心科学”科普团队将带你领略百年神药——阿司匹林（Aspirin）在抗炎、抗肿瘤及延缓衰老方面绽放的独特魅力。
撰文
王平、维绮
神农本草经（左）和柳叶（右）
阿司匹林的前世今生
阿司匹林的分子式为C9H8O4，能够通过水杨酸与醋酐人工合成。阿司匹林应用临床至今已逾百年，是医药史上三大经典药物之一（另外两个药物分别为青霉素和安定），已经成为比较和评价其他药物的标准制剂。阿司匹林除了消炎镇痛的功效外，还对血小板聚集有抑制作用，降低心血管疾病风险。之外，阿司匹林对降低肿瘤发生风险也具有一定作用。而且近年来研究表明，阿司匹林在预防衰老及衰老相关疾病的防治方面也卓有成效。随着阿司匹林独特功能的不断发现，“百年神药”的临床应用正焕发出新的生机。
阿司匹林化学结构式（左）和药物制剂（右）
阿司匹林的不老之旅
阿司匹林作为一种抗炎和抗氧化的化合物，具备廉价和口服吸收快等优点，因此在临床上广泛使用。根据衰老的炎症学说，机体衰老过程中会伴随着衰老细胞持续释放炎症细胞因子，导致组织内环境持续的炎症水平以及细胞氧化损伤增加等生理现象。而且，慢性炎症可能是衰老过程中一个关键因素。因此，近年来科学家们不断探究阿司匹林在延缓衰老以及预防衰老相关疾病发生方面是否具有作用。2013年，Srinivas等报道阿司匹林及其水杨酸酯类化物在非毒性浓度下（0.5-1mM）条件下处理秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）后，线虫寿命延长21-23%，并促进双氧水处理后线虫的生存能力增强。在行为学上阿司匹林及其水杨酸酯类化物均能够延缓线虫衰老过程中出现的行动能力、咽抽吸能力减弱。在分子水平，发现线虫活性氧自由基水平显著降低，抗氧化基因表达量上调，以及抑制线虫体内蛋白质聚集体的现象。
Ayyadevara S, et al. Antioxid Redox Signal. 2013 Feb 10;18(5):481-90
中国科学院昆明植物研究所罗怀容研究团队进一步探究了阿司匹林延长线虫寿命的分子机制。在正常线虫处理阿司匹林（50μM, 100μM, 200μM）后，研究人员验证了阿司匹林能够延长线虫寿命，增强线虫抵抗环境压力的能力。通过对基因缺陷线虫处理阿司匹林（100μM）后发现，阿司匹林延长线虫寿命依赖于Daf-16(FOXO), aak-2(AMPK)以及par-4 (LKB1)，而与Sir-2.1(sirtuins)无关，并提示了其提高线虫寿命可能是通过能量限制的分子机制发挥作用。
Wan QL, et al. Exp Gerontol. 2013 May;48(5):499-506.
基于另一经典模式动物小鼠的研究，2008年法国Francois Puisieux研究团队在Am J Physiol Heart Circ Physiol 杂志上报道了生理衰老的小鼠长期低剂量摄取阿司匹林后能显著改善衰老引发的主动脉血管内皮功能紊乱。在多种不同物种中，包括人在内，随着衰老过程，内皮依赖的血管舒张响应乙酰胆碱（acetylcholine）的能力减弱。研究人员发现，对60周中年小鼠持续8周处理低剂量阿司匹林（3-4mg·kg-1·day-1）较对照组能够显著增强乙酰胆碱刺激依赖的血管舒张。但是研究人员通过对96周老龄小鼠相同处理后分析乙酰胆碱诱导的血管舒张水平，并没有观察到阿司匹林对血管内皮舒张能力的增强作用。这一结果支持了阿司匹林在衰老早期预防衰老相关疾病发生中发挥着重要的功能。
Bulckaen H, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Apr;294(4):H1562-70
科学家们也展开了阿司匹林影响人细胞衰老过程的研究。2005年，德国科学家Bode-Böger SM等人报道阿司匹林对人脐静脉内皮细胞的复制性衰老的作用。研究发现，随着细胞持续传代，阿司匹林相较于其他消炎镇痛药（ibuprofen, 布洛芬；acetaminophen, 扑热息痛），能够显著减少内皮细胞的细胞衰老数目（SA-b-Gal细胞比例减少），同时，阿司匹林处理组与其他消炎药物处理组相比，也能明显抑制内皮细胞随着传代的端粒缩短。这项研究展示出了阿司匹林所具有的独特的延缓人血管内皮细胞衰老的能力。
Bode-Böger SM, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Sep 9;334(4):1226-32
阿司匹林通过抗氧化和抗炎作用延缓衰老
NFkB是免疫应答、炎症反应和机体发育过程中的关键转录因子, 细胞环氧化-2(COX-2)是其重要的下游靶基因。多项研究数据证实了阿司匹林在多种组织细胞中抑制环氧酶COX-2以及细胞活性氧水平。另外阿司匹林通过抑制NFkB信号通路上游信号分子发挥抗炎功能，这可能是阿司匹林在机体中广泛作用的主要分子机制。阿司匹林通过抑制NFkB的上下游信号通路从而实现其抗炎抗氧化活性，为阿司匹林应用于临床实现延缓人类衰老提供了理论依据。
J ung KJ , et al. Mech Ageing Dev. 2006 Mar;127(3):223-30.
阿司匹林在防御肿瘤中亦表现不俗
目前越来越多的研究者将目光投向阿司匹林对肿瘤的预防与治疗的应用之中。2012年美国哈佛医学院联合日本熊本大学的研究者发表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遗传性结直肠癌基因PIK3CA携带者发病和死亡的风险。这为阿司匹林应用于直结肠癌患者个性化治疗提供了研究基础。另外，2015年来自英国弗朗西斯克里克研究所（The Francis Crick Institute）的研究人员发表在《Cell》杂志的研究表明，皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞会产生大量的前列腺素E2（PGE2），这一分子具有减弱机体对病变细胞的免疫应答，帮助肿瘤细胞逃逸免疫监控的功能。而阿司匹林作为环氧酶抑制剂，能够抑制前列腺素的合成，重新唤醒免疫系统对肿瘤病变细胞的监视效果。研究人员使用阿司匹林与免疫疗法相结合的治疗，相较于单独使用免疫疗法，能够大大抑制小鼠体内大肠癌或黑色素瘤的生长。以上研究体现出阿司匹林通过调控细胞免疫，在肿瘤防治中发挥着独特的功效。
Ogino S, et al. N Engl J Med. 2013 Jan 17;368(3):289-90（左）；Zelenay S, et al. Cell. 2015 Sep 10;162(6):1257-70（右）
阿司匹林，为健康保驾护航
阿司匹林自发现以来，从最初的消炎镇痛作用，到肿瘤防御，再到预防衰老相关的心脑血管疾病发生，已为人类健康做出了卓越的贡献。另有研究显示，阿司匹林能够预防认知功能下降及阿尔兹海默病，改善抑郁和精神分裂症症状，在神经系统疾病防治中展现其独特魅力。阿司匹林还能显著减缓慢性肝病患者肝纤维化进程。阿司匹林分子结构简单同时成本价格低廉，却对人类健康贡献着不可估量的作用，隐隐展现着其“大道至简”的道家禅意。人们目前对阿司匹林的药理活性和副作用已经有了一定的了解。作为“百年神药”，阿司匹林将在延缓衰老和防治疾病等领域散发出更加璀璨的光芒。
阿司匹林与衰老研究的代表性事件
阿司匹林在衰老的基础和转化医学研究中展现出独特魅力
（请遵守医嘱服用任何药物）
本文经微信公众号“醉心科学”授权转载。
延伸阅读
① "长生不老"药的问世令人期待
② 衰老不可抗拒，延缓衰老却完全可能
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赛先生由百人传媒投资和创办，文小刚、刘克峰、颜宁三位国际著名科学家担任主编，告诉你正在发生的科学。上帝忘了给我们翅膀，于是，科学家带领我们飞翔。
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