“这些发现是完完全全的意外。”本研究的通讯作者Jan Karlseder教授说道。

带来本研究的科学家团队。从左到右Adriana Correia，Joe Nassour，Jan Karlseder，Robert Radford，Reuben Shaw以及Javier Miralles Fusté（图片来源：Salk Institute）

要看懂这项研究，则还要从“端粒”开始说起。就像鞋带两端具有塑封的保护结构一样，染色体两端也有起到保护作用的结构，它就是端粒。

端粒并不是一成不变的。在细胞分裂前，DNA会得到“一式两份”的复制。而伴随着DNA的复制，端粒也会缩短一些。当细胞大量分裂后，端粒就会越来越短，从而无法保护染色体。感知到这一信号的细胞，就会停止分裂。

然而，在一些有癌变倾向的细胞内，这一危险信号并没有传达到细胞内的“执行部门”。因此，这些细胞会在危险的状态下，继续进行分裂。这一特殊状态，也被称为“复制危机”（replicative crisis）。此时的细胞，由于染色体没有得到充分的保护，很容易会出现融合，导致功能失调。这正是一些癌症的标志。

但好在生物会对这些细胞做出反应。先前，研究人员们发现，那些处于“复制危机”中的细胞，会发生大规模的死亡，避免那些有癌变可能的细胞进一步恶化。但这些大规模死亡背后的原因，则依旧没有得到探明。

这正是Karlseder教授团队想要回答的问题。科学家们在人类细胞中展开了调研。他们把细胞分为了两组，一组正常生长，另一组则诱发进入“复制危机”的状态。通过比较两者的区别，研究人员们想要找到促进这些细胞死亡的根源。

研究中，他们发现了不少“细胞凋亡”的标志，这很容易理解。但令人惊讶的是，他们还发现了许多“自噬反应”的标志。而且，在那些处于“复制危机”的细胞中，自噬反应带来的细胞死亡占到了统治性的地位！

“复制危机”中的细胞，有明显的自噬反应（图片来源：参考资料[1]）

“有许多检查点能够防止细胞不受控的增长，但我们没有想到自噬反应居然会是其中之一。” Karlseder教授补充道。

难怪科学家们不敢相信这个结果。在通常的认知里，自噬反应通过降解细胞内不需要的组件，或是降解功能失调的组件，从而维持细胞的稳态。这能促进细胞的生存，而非死亡。谁能想到，自噬反应居然可以杀死这些状态不稳定的细胞，从而预防癌症的发生？

为了进一步检验这个看似不可思议的想法，研究人员们又做了一个实验——他们抑制了这些细胞的自噬反应，想看看会产生怎样的后果。实验结果非常直观：缺乏了自噬反应，这些已经处于巨大风险之下的细胞，会不知疲倦地复制。而对这些细胞染色体的分析，则发现了极为严重的融合现象。

左图为正常的染色体；右图为自噬反应被抑制后，出现异常的染色体（图片来源：Salk Institute）

也就是说，在自噬反应得到抑制的情况下，我们无法杀死这些容易癌变的细胞，给了它们进一步恶化的机会。

那么，这些自噬反应是如何产生的呢？研究人员们设计了一个精妙的实验。他们在正常细胞DNA的不同位置引入了损伤，而研究结果表明，在端粒位置的损伤会触发自噬反应，而在其他染色体区域的损伤则会引起细胞凋亡。这不但完美地解释了整个研究所观察到的结果，还证实细胞凋亡并不是唯一能够因为DNA损伤而杀死致癌细胞的途径。

“这项工作令人兴奋，它带来了许多全新的发现，” Karlseder教授评论道：“先前，我们不知道细胞能否活过‘复制危机’，不知道自噬反应和细胞死亡有关，更不知道自噬反应还能阻止遗传物质出现进一步损伤。这些发现打开了一个全新的研究领域，我们已经迫不及待去探索了。”

参考资料：

[1] Joe Nassour et al., (2019), Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-0885-0

[2] In surprising reversal, scientists find a cellular process that stops cancer before it starts, Retrieved January 23, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/si-isr012319.php